細(xì)胞感知和適應(yīng)氧氣濃度變化是生命活動(dòng)過(guò)程中最重要的機(jī)制之一。2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給致力于研究細(xì)胞感知及適應(yīng)氧氣機(jī)制的三位科學(xué)家,以表彰他們?cè)陉U明細(xì)胞氧感知通路方面的巨大貢獻(xiàn)。文章闡述了三位科學(xué)家在細(xì)胞氧感知領(lǐng)域的研究成果及研究歷程,并展望了其研究成果對(duì)治療多種疾病的重要意義及深遠(yuǎn)影響。 

【文章來(lái)源】：自然雜志. 2019年06期 第401-406頁(yè)

【文章頁(yè)數(shù)】：6 頁(yè)

【部分圖文】：

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者威廉·凱林(左)、彼得·拉特克利夫(中)和格雷格·塞門扎(右)(圖片來(lái)源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/)

最關(guān)鍵和核心的問(wèn)題就是去揭示氧氣是以何種形式參與到VHL/HIF-1a的降解過(guò)程中的。事實(shí)上，Otto Warburg(1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主)很早就提出氧氣參與細(xì)胞的生化反應(yīng)需要酶的參與。VHL降解HIF-1是否也需要有特定酶的參與？如果HIF-1的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性受細(xì)胞中氧氣的精準(zhǔn)調(diào)控，那么HIF-1蛋白的空間結(jié)構(gòu)的一個(gè)特定部位可能是感知氧的關(guān)鍵。2001年，兩篇揭示細(xì)胞感知氧氣機(jī)制的論文幾乎同時(shí)發(fā)表。凱林和拉特克利夫都詳細(xì)闡述了HIF-1a基因的激活存在氧依賴性，并且確定了使HIF-1a發(fā)生羥化反應(yīng)所需的酶——脯氨酰羥化酶。至此細(xì)胞氧感知的分子機(jī)制首次浮現(xiàn)在世人面前(圖2)[14-15]：有氧氣參與的條件下，HIF不穩(wěn)定的a亞基的脯氨酸殘基在脯氨酰羥化酶作用下，發(fā)生脯氨酰羥基化。VHL蛋白與泛素連接酶E3結(jié)合會(huì)形成包含VHL、Elongin B、Elongin C、Rbx1和Cullin-2的復(fù)合物。該復(fù)合物可被脯氨酰羥基化的HIF-1a識(shí)別并以共價(jià)結(jié)合，從而通過(guò)泛素化蛋白酶體途徑將HIF-1a迅速降解。而在低氧狀態(tài)下，細(xì)胞核內(nèi)聚積了大量的HIF-1a并與b亞基二聚化，綁定到低氧調(diào)節(jié)基因，募集共激活因子并激活具有低氧反應(yīng)元件(HRE)的基因轉(zhuǎn)錄。HIF-1a和HIF-1b的穩(wěn)定表達(dá)可激活EPO以及VEGF基因，以起到增加毛細(xì)血管和紅細(xì)胞數(shù)量的作用來(lái)應(yīng)對(duì)低氧環(huán)境。2 HIF-1:在多種疾病防治中的作用

揭示細(xì)胞氧氣感知的機(jī)制對(duì)惡性腫瘤的治療具有更深遠(yuǎn)的影響。惡性實(shí)體腫瘤往往因?yàn)檠芟到y(tǒng)的異常，導(dǎo)致血液中氧氣和營(yíng)養(yǎng)的缺乏，腫瘤微環(huán)境長(zhǎng)期處于低氧狀態(tài)。低氧會(huì)導(dǎo)致HIF-1a大量累積，研究表明，多種腫瘤類型都發(fā)現(xiàn)HIF-1a的高表達(dá)。HIF-1a還是“Warburg效應(yīng)”信號(hào)通路中的核心因子，并參與腫瘤新生血管的生成、生長(zhǎng)能量的供應(yīng)。此外，腫瘤細(xì)胞中HIF依賴的代謝重編程控制著腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的命運(yùn)。低氧在腫瘤細(xì)胞的諸多生化反應(yīng)過(guò)程，如氨基酸代謝、脂質(zhì)合成、脂肪酸氧化、pH的調(diào)節(jié)、多藥耐藥的發(fā)生、腫瘤微環(huán)境及免疫微環(huán)境中都起著關(guān)鍵作用[16]。圖3為HIF-1a信號(hào)通路示意圖。干預(yù)HIF-1a基因的表達(dá)，可影響腫瘤的發(fā)展進(jìn)程。開(kāi)發(fā)HIF-1a抑制劑就是為了調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)低氧環(huán)境的適應(yīng)性，達(dá)到“餓死”腫瘤細(xì)胞的目的。許多化合物可間接下調(diào)HIF-1a，包括mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HSP90抑制劑等。HSP90抑制劑，例如17-AAG，可在低氧細(xì)胞，甚至在VHL基因突變的腎癌細(xì)胞中誘導(dǎo)HIF-1a降解。第二代HSP90抑制劑ganetespib可抑制原位乳腺癌模型中的原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)、血管生成、腫瘤侵襲和肺轉(zhuǎn)移。另一類蛋白酶體抑制劑，硼替佐米也可選擇性地抑制HIF-1a蛋白活性。硼替佐米通過(guò)靶向HIF-1a的C末端反式激活域來(lái)阻斷HIF-1a的轉(zhuǎn)錄活性，是美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的治療多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤的藥物。這些都是細(xì)胞氧感知機(jī)制所帶來(lái)的實(shí)際應(yīng)用。當(dāng)然，靶向HIF-1通路的治療還有很多問(wèn)題需要解決，如：HIF-1核心因子的亞型在腫瘤治療方面分別承擔(dān)什么樣的角色尚不清楚；有些HIF-1抑制劑治療效果不佳并且其毒副作用較大，需要更為精準(zhǔn)地分析不同HIF-1亞型對(duì)腫瘤進(jìn)展的各個(gè)方面(增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移)的影響，以指導(dǎo)最優(yōu)的治療策略。


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