Ⅱ型糖尿病（T2DM）一直是威脅人類健康的重大疾病,過氧化物酶體增殖物激活受體α/γ（PPARα/γ）激動劑是近年來Ⅱ型糖尿病治療藥物研發的重要方向。N-（Z）-9-十八烯基-2-丙磺酰胺（N15）是實驗室自主合成的新型PPARα/γ激動劑,本論文的研究目的即為探索N15對小鼠T2DM胰島素抵抗的作用效果并明確作用機制,并對其安全性進行了探索,為Ⅱ型糖尿病臨床治療提供理論依據。本文采用連續低劑量腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）以及高脂高糖飲食（HFD+STZ）聯合STZ誘導的T2DM小鼠模型進行體內藥效評價,并通過棕櫚酸（PA）誘導HepG2細胞建立胰島素抵抗模型進行體外療效評價;在安全性方面,進行了N15和吡格列酮進行了體外和體內肝毒性評價。結果表明:N15灌胃給藥6周后,可顯著降低T2DM模型小鼠空腹血糖（FBG）、空腹胰島素（FIns）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）水平,改善葡萄糖和胰島素耐受性,類似于吡格列酮;N15顯著下調T2DM小鼠血清膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平;體外藥效結果顯示N15可增加PA誘導后HepG2細胞的葡萄糖攝取量,抑制葡... 

【文章來源】：華僑大學福建省

【文章頁數】：67 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

OEA和N15的化學結構

1.2 N15 合成過程igure1.2 The chemical synthesis process of N15.1.4. 立題依據N15，即 N-(Z)-9-十八烯基-2-丙磺酰胺，為油酰乙醇胺（OEA）類似物，改造可在增加 OEA 抗水解能力的同時不降低其生物活性即增強了口服吸收。研究表明，N15 和 OEA 均為 PPARα 內源性激動劑，對改善脂代謝紊亂具定作用，對糖尿病的治療具有良好的實際意義。同時，N15 在激動 PPARα 礎上具有激動 PPARγ 的效果，即為 PPARα/γ 雙靶點激動劑。PPARγ 對糖代主要調節作用為抑制外周組織胰島素抵抗，增加其對胰島素的敏感性，改體糖耐量。同時 PPARγ 可與磷脂酰肌醇激酶（Phosphatidylinositol kinase 3I3K）信號轉導途徑相作用，調節亞基與胰島素受體底物相結合，促進葡萄運體轉位，增加外周組織對葡萄糖的吸收和攝取，從而達到降糖的目的。我們建立了“N15 具有改善 II 型糖尿病胰島素抵抗作用”的假說，為驗證

其中 FBG、FIns 于第 7 天開始顯著降低 (圖2.1A、B，P < 0.001)， HOMA-IR 于第 28 天開始顯著降低 (圖 2.1C，P < 0.001)。除第 7 及 14 天外 (圖 2.1A，P< 0.05，P < 0.01)，200 mg/kg/d N15 給藥組 FBG與模型組相比均無顯著差異 (圖 2.1A，P > 0.05)


本文編號：2912971