目的:通過對本中心子宮內膜癌患者進行Lynch綜合征的篩查,分析本中心的子宮內膜癌MMR蛋白缺失率、MLH1甲基化率、MMR基因缺失率,探討Lynch綜合征相關子宮內膜癌患者與散發性子宮內膜癌及Lynch樣綜合征患者臨床和病理學特征的異同,同時分析病史篩查標準的漏診率及意義。方法:選取2016年8月至2017年10月天津市中心婦產科醫院372名接受子宮內膜癌的標準手術,術后病理結果為子宮內膜癌的患者作為研究對象。收集福爾馬林固定石蠟包埋的子宮內膜癌組織,對其進行MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的免疫組化。對MLH1/PMS2蛋白缺失的患者進行MLH1甲基化檢測。并對MLH1/PMS2表達缺失而MLH1甲基化陰性、MSH2/MSH6表達缺失患者進行二代測序。收集全部患者的臨床及病理資料。結果:1)實驗結果:在372例子宮內膜癌病例中,MMR蛋白部分表達缺失共106例。MLH1PMS2、MLH1、PMS2、MSH2MSH6、MSH2、MSH6表達缺失分別占:47.2%,3.8%,16.0%,13.2%,7.5%,12.3%。MLH1甲基化患者64人占全部MLH1/PMS2蛋白缺失患者90.1%。MLH1/PMS2表達缺失而MLH1甲基化陰性患者、MSH2/MSH6表達缺失患者共42人,進行二代測序。20人存在MMR基因(包括EPCAM基因)的胚系突變,確診為Lynch綜合征(LS組)。22人無MMR基因的胚系突變,為Lynch樣綜合征(LL組)。其余的330例為散發性(散發組)。2)LS組與散發組臨床病理學特征分析:LS組50歲以下內膜癌患者15例(75.0%),50歲以上5例(25.0%)。與散發組相比,LS組發病年齡更小(P=0.010)。LS組侵及子宮下段共14例(70.0%),未侵及下段共6例(30.0%)。LS患者侵及子宮下段比例相對于散發性子宮內膜癌患者更高(P=0.011)。LS組個人史/家族史中有Lynch相關腫瘤史共12例(75.0%),無相關家族史共8例(25.0%)。LS患者個人史/家族史中有Lynch相關腫瘤史比例高于散發性子宮內膜癌患者(P0.001)和Lynch樣綜合征患者(P=0.012)。BMI,臨床分期,病理組織學類型,I型宮內膜樣腺癌組織分化程度,肌層浸潤深度,LVSI,盆腔淋巴結陽性率在LS組和散發組間無明顯差別(P0.017)。3)LL組與LS組和散發組在以上的臨床病理學特征上無顯著差別(P0.017)。4)病史篩查標準的分析:阿姆斯特丹II診斷標準漏診率=85.0%。改良Bethesda標準漏診率=80.0%。結論:1)MMR蛋白表達的缺失在子宮內膜癌患者中常見(28.5%),MLH1/PMS2蛋白缺失占比最高(70.0%),這部分患者進行MLH1甲基化檢測以排除散發性內膜癌是至關重要的。2)MLH1甲基化患者約占全部MLH1/PMS2蛋白缺失患者十分之九(90.1%)。3)Lynch綜合征相關子宮內膜癌相對于散發性子宮內膜癌,有年齡低、常侵及子宮下段、個人史/家族史中Lynch相關腫瘤史比例高的臨床及病理特點。然而,BMI,臨床分期,病理組織學類型,I型宮內膜樣腺癌組織分化程度,肌層浸潤深度,LVSI,盆腔淋巴結陽性率兩組間無明顯差別。4)Lynch樣綜合征相關子宮內膜癌相對于散發性子宮內膜癌、Lynch綜合征相關子宮內膜癌臨床病理學特征無顯著差別。5)在子宮內膜癌中使用阿姆斯特丹標準II和改良Bethesda標準漏診率高,陽性預測值低。病史篩查在Lynch綜合征的診斷中意義有限。6)根據各地區情況,對子宮內膜癌患者有選擇的使用普遍篩查或結合臨床和病理特征篩查Lynch綜合征在我國具有良好的應用前景。
【學位單位】：天津醫科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R737.33;R735.34
【部分圖文】：

天津醫科大學碩士學位論文于判斷。17）蘇木素復染細胞核，30s 左右。18）分化、返藍。19）梯度酒精脫水、二甲苯透明、中性樹膠封片。1.3.3 免疫組化結果判定MMR 蛋白在細胞核內表達，故表達陽性定義為腫瘤細胞核著色，陽性內對照為浸潤的淋巴細胞核、正常的間質細胞核。表達陰性為腫瘤細胞內核不著色，而內對照陽性。舉例如圖 1。

7LH1 甲基化結果（A：陽性對照 B：MLH1 甲基化 C：MLH1 無MMR 基因（及 EPCAM 基因）二代測序和結果判讀脈絡生物科技有限公司進行蠟塊中 DNA 的提取和二代測序（N序數據的分析。通過生信分析過濾千人數據庫、dbsnp 數據庫，變。變異頻率 40-60%視為胚系突變。計學分析驗結果用 SPSS 23.0 進行統計學分析，進行正態分布的檢驗，t 檢（根據具體情況選用 Fisher 確切概率法），Mann-Whitney U 檢驗，學意義。

圖 1 LS、LL、SC 患者診斷流程綜述參考文獻[1] Ligtenberg MJ, Kuiper RP, Geurts van Kessel A, et al. EPCAM deletion carriersconstitute a unique subgroup of Lynch syndrome patients[J]. Fam Cancer, 2013, 12(2):169-174.[2] Song T, Kim MK, Lee YY, et al. Women with double primary cancers of thecolorectum and endometrium: do they have Lynch syndrome? [J]. Eur J ObstetGynecol,2016, 199:208-212.[3] Lu K H, Schorge JO, Rodabaugh KJ, et al. Prospective determination ofprevalence of lynch syndrome in young women with endometrial cancer[J]. J ClinOncol, 2007, 25(33): 5158-5164.[4] 葉天儀,姚洪文,吳令英,等. 34 例子宮內膜癌合并結直腸癌雙原發癌的臨床特征及其與 Lynch 綜合征關系分析[J]. 中國腫瘤臨床,2015,42(8):432-436.
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