背景:顱內動脈瘤(cerebral aneurysms,CAs)破裂是蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的主要原因,其致殘率、致死率極高。目前未破裂CAs的主要治療手段是顯微手術夾閉和/或血管內栓塞。目前臨床上尚沒有安全有效的非侵入性治療藥物。最近的研究表明內皮功能障礙或損傷,及巨噬細胞介導的慢性炎癥在CAs形成和進展破裂過程中發揮著重要作用。我們前期臨床研究表明,內皮祖細胞(endothelial progenitor cells,EPCs)循環水平下降和功能受損與CAs的形成密切相關。基于此,我們猜測調控血管炎癥和受損的循環EPCs水平可能會對CAs進展起到一定的保護作用。目的:(1)探討阿司匹林(aspirin)對動脈瘤性血管重塑退化的影響,并闡明其可能的作用機制。(2)探討靜脈移植臍血源性內皮集落形成細胞(endothelial colony-forming cells,ECFCs)對動脈瘤性血管重塑退化的影響,并闡明其可能的作用機制。方法:(1)7周齡雄性Sprague–Dawley(SD)大鼠(n=20/組)隨機分為正常大鼠組,CA組和CA+aspirin組。采用無創鼠尾血壓檢測法檢測大鼠在未麻醉狀態下的血壓值。深麻醉成功后,取血檢測循環CD34+CD133+EPCs水平、血小板凝集率和血小板計數。剝離右側大腦前動脈/嗅動脈(right anterior cerebral artery/olfactory artery,ACA/OA)分叉部血管,行Verhoeff Van Gieson染色對CAs形態學表現進行評估。行免疫組織化學染色評估瘤壁內CD68+巨噬細胞的浸潤情況。行RT-PCR檢測瘤壁內MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1和VCAM-1的表達水平。(2)7周齡雄性SD大鼠(n=30/組)隨機分為正常大鼠組,CA+saline組和CA+ECFCs移植組。血壓值和右側ACA/OA分叉部血管形態學表現按照方法(1)中描述進行評估。行免疫組織化學染色評估瘤壁內CD68+巨噬細胞浸潤和平滑肌細胞(smooth muscle cells,SMCs)凋亡情況。行RT-PCR檢測瘤壁內MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1,VCAM-1,e NOS,Bcl-2和i NOS的表達水平。結果:(1)CAs誘導術后2個月,ACA/OA分叉處表現出動脈瘤性血管壁退行性改變,主要表現為內彈力層(internal elastic lamia,IEL)退化崩解斷裂、管壁中層變薄、瘤腔變大向外側膨出,aspirin干預治療抑制了以上這些血管壁退行性改變,而沒有對手術誘導的高血壓值產生影響。aspirin促使EPCs動員入外周血,使受損的CD34+CD133+EPCs循環水平恢復接近正常水平。Aspirin降低了血小板凝集率,但并沒有改變血小板的數量。Aspirin下調了炎癥因子NF-κB、MCP-1和VCAM-1表達水平。Aspirin抑制了CD68+巨噬細胞向血管壁的入侵,同時伴隨著MMP-2和MMP-9表達下調和TIMP表達上調。(2)與CA+saline組大鼠相比,CA+ECFCs移植組大鼠右側ACA/OA分叉處血管壁動脈瘤性退行性改變顯著減輕,主要表現為IEL退化崩解斷裂、管壁中層變薄及瘤腔變大向外側膨出程度減輕,而手術誘導的高血壓值沒有產生任何變化。ECFCs移植下調了炎癥因子NF-κB和VCAM-1的表達水平,上調了e NOS m RNA的表達水平,但并有改變MCP-1的表達水平,同時伴隨著CD68+巨噬細胞瘤壁浸潤程度的下降。ECFCs移植通過下調MMP-2和MMP-9的表達并上調TIMP表達,抑制了MMPs介導的血管壁破壞作用。而且ECFCs移植還顛覆了Bcl-2的表達下調和i NOS的表達上調,同時還減少了SMCs凋亡。結論:(1)本部分研究結果表明,aspirin通過動員EPCs,減弱巨噬細胞介導的慢性血管炎癥和動脈壁重塑對動脈瘤性血管壁退行性改變起到了抑制作用。(2)本部分研究結果表明,移植ECFCs通過抑制內皮細胞功能障礙、巨噬細胞介導的慢性血管炎癥和過度SMCs凋亡,延緩了動脈瘤性血管壁退行性改變,起到了血管保護作用。(3)總的來說,aspirin和移植ECFCs作為非侵入性治療手段,有可能成為未破裂CAs手術治療方式之外的一種可靠補充。
【學位單位】：天津醫科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2015
【中圖分類】：R743
【部分圖文】：

炎癥反應與顱內動脈瘤形成和進展的關系（引自Chalouhi,N.etal.2012[13]

內皮祖細胞參與損傷血管的修復（引自Hristov,M.etal.2003[44]

疾病狀態下內皮祖細胞數量和功能受損（引自Williamson,K.etal.2012[45]
【共引文獻】

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本文編號：2878733