2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）的發生發展與脂質代謝異常及外周組織非感染性低度炎癥密切相關。脂肪酸結合蛋白4（fatty acid binding protein 4,FABP4）被證實在脂質代謝過程和炎癥反應中發揮重要作用,通過可逆性結合脂肪酸及其它疏水性配體影響其在細胞內定位,以及通過蛋白間直接相互作用形成脂肪酸信號的傳感器,成為調節胰島素敏感性以及聯系炎癥與脂質代謝的關鍵因子。FABP4也可分泌入血,臨床和流行病學研究表明,血清FABP4濃度與肥胖相關疾病如T2DM及心血管疾病等均有密切關聯,是血清中的重要生物標記物。諸多研究發現FABP4敲除或抑制可以給基因缺陷或高脂飲食誘導的肥胖糖尿病小鼠帶來一系列的代謝改善作用,使FABP4成為具有極大潛力的預防和治療T2DM等的藥物靶標。目前已有上百個FABP4抑制劑被報道,靶向肥胖、高脂血癥、T2DM、動脈粥樣硬化等,但尚未有進入臨床階段的藥物。鑒于FABP4在機體代謝過程中發揮的重要作用,開發安全有效的FABP4抑制劑已成為近年來的研究熱點。利用實驗室穩定的FABP4體外活性及選擇性篩選平臺,我... 

【文章來源】：中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所)上海市

【文章頁數】：174 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

T2DM與胰島素抵抗及胰島β細胞功能障礙Figure1.1T2DMwithinsulinresistanceandβcelldysfunction

圖 1.2 脂肪組織炎癥與全身代謝之間的關系[30]Figure 1.2 Relationship between adipose tissue inflammation and systemicmetabolism[30]T2DM 與自噬噬是真核細胞特有的復雜和高度調控的過程，通過囊泡包被自身受損細溶酶體融合形成自噬溶酶體降解內容物，實現對胞內物質合成、降解的以維持內環境穩態[31, 32]。哺乳動物細胞中的自噬主要有三種類型：微自roautophagy ）、 巨 自 噬 （ macroautophagy ） 和 分 子 伴 侶 介 導 的 自erone-mediated autophagy，CMA）。雖然其有不同的形態，但最終目的胞內容物運送到溶酶體進行降解和回收，研究最多也最常見的是巨自噬起始和囊泡成核、囊泡延伸、融合和降解等過程[32, 33]。自噬是細胞器個重要調控因子，其功能失調可能導致一系列代謝紊亂，包括肥胖、胰、糖尿病和動脈粥樣硬化等[34-38]。

周胰島素抵抗也可降低肝臟自噬水平，同時，肝臟自噬缺陷還可促進肝臟脂性和肝胰島素抵抗的發生，肝臟中脂質沉積會反過來損傷肝臟自噬，導致胰抵抗及其它器官異常（圖 1.3）[44]。由此可見，肝臟自噬在肝胰島素抵抗及聚集中發揮重要調控作用。近年來研究發現，自噬還可參與調控脂肪細胞脂謝過程，體內外抑制脂肪細胞自噬導致分化受阻[45]。自噬促進脂肪組織中的積累，卻分解了肝臟中儲存的脂肪，在體內兩個主要的脂質儲存器官中，自似存在著相反的功能，但卻是相輔相成的。一個完整的自噬系統可以通過防臟脂質滯留和促進脂肪組織中脂質更安全的儲存，來防止肝臟等非脂肪組織異位聚集[45, 46]。以上研究結果表明自噬在胰島 β 細胞胰島素分泌，肝臟脂質代謝及胰島素抵脂肪細胞分化中均發揮著重要調控作用。自噬反應對機體代謝內穩態的精細也為自噬小分子調節劑用于干預肥胖和 T2DM 提供了可能[43]。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Non-alcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes mellitus: The liver disease of our age?[J]. Gábor Firneisz.  World Journal of Gastroenterology. 2014(27)



本文編號：2905407