環境變應原激發樹突狀細胞(Dendritic cells,DCs)遷移是過敏性哮喘的關鍵環節。哮喘是常見的慢性氣道炎癥疾病,氣道高反應性、氣道重塑、可逆性氣流受限均是哮喘的重要病理生理特征。臨床表現為反復發作的喘息、胸悶、咳嗽等癥狀。據世界衛生組織最新統計,全世界約有3億人患有哮喘,并且哮喘的發病率及病死率均呈明顯上升趨勢,給家庭和社會帶來嚴重負擔。目前缺乏治愈哮喘的有效手段,因此探究哮喘的發病機制及其調控過程對于哮喘的精準治療具有重要作用。DC是目前已知功能最強的抗原遞呈細胞,DC遷移到淋巴結對于起始及維持適應性免疫至關重要。大量研究顯示DC在過敏性哮喘的起始過程中發揮著核心作用,它是目前已知唯一能夠激活初始T細胞分化的抗原遞呈細胞,因此研究其調控哮喘發生的具體分子機制對哮喘的診斷與治療具有重要意義。DC遷移受到時間及空間的精確調控,Rho-GTPases是調控細胞運動的關鍵分子,可在GTP活化形式與GDP失活形式之間轉換。Rho-GTPases活化受到鳥苷酸交換因子GEFs與GTPs酶激活蛋白GAP的調控。GEF可以調控小G蛋白從GDP結合的非活化形式轉變為GTP結合的活化形式。DC...

【文章頁數】：114 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖1.樹突狀細胞參與過敏性哮喘示意圖[15]

機體的DC均來源于多能造血干細胞,根據其分化途徑不同可分為兩類:類漿型DCs(plasmacytoidDCs,pDCs)和傳統型DCs(conventionalDCs,cDCs)[8]。pDC在靜息狀態下與漿細胞類似,主要參與抗病毒免疫應答以及機體的免疫耐受,而cDC是唯....

圖2.Rho GTPase調控過程概況[23]

由蛋白激酶與磷酸酶介導的可逆磷酸化調控是細胞信號傳遞中最廣泛、最普遍的調控方式[28,29]。Shp2(Srchomologyphospho-tyrosylphosphatase2)由PTPN11(proteintyrosinephosphatase,non-rece....

圖3.Shp2蛋白結構示意圖[30]

在本研究中,我們發現Shp2可以被CCL19、OVA或HDM過敏原磷酸化。我們還觀察到來自哮喘患者的CCR7陽性細胞中Shp2的磷酸化水平升高。抑制Shp2磷酸酶活性可阻斷CCL19依賴的DC遷移。此后我們構建了DC特異性缺失Shp2的小鼠(Shp2f/fCD11cCre)。Sh....

圖1 A-B.在外源過敏原刺激后小鼠原代DC中p-Shp2Y542水平上升

DC遷移對于起始和維持適應性免疫至關重要,趨化因子CCL19/CCL21調控DC膜受體CCR7是調控DC遷移及歸巢的主要途徑[35]。有研究顯示DC細胞中Shp2通過Syk信號通路調節參與TH17細胞參與的抗真菌反應。并且有文章報道Shp2參與嗜酸性粒細胞的招募,但Shp2調控D....

本文編號：4059156