21世紀器官移植技術(shù)的不斷進步,目前已成為治療終末期器官衰竭唯一有效的方法。但器官短缺一直以來都是全球移植界面臨的最大考驗,近年來在國內(nèi)推行了心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death, DCD),并成為中國移植器官捐獻的發(fā)展方向。血流動力學目標導向管理通過確定導向目標,選擇合適的血流動力學監(jiān)測指標,為達到氧的供需平衡這個血流動力學管理的終極目標作出準確的診斷和處理。在血流動力學優(yōu)化管理過程中我們優(yōu)先解決選擇何種監(jiān)測手段才能夠給我們提供關于病人的正確信息、這些信息是否及時可靠、如何幫助我們決策和治療。對于低危手術(shù),監(jiān)測無創(chuàng)NIBP、CVP、HR等即可基本滿足臨床需要,而對于肝移植這種高危手術(shù),上述監(jiān)測已遠遠不夠,因此我們選擇了PICCO2作為血流動力學監(jiān)測的手段。但是再精確的監(jiān)測手段都不能改善預后,除非能夠選擇正確的治療手段,所以我們通過PICCO2的監(jiān)測來優(yōu)化麻醉誘導方案。肝移植過程中血流動力學劇烈波動、器官的缺血再灌注損傷、大量出血、凝血機制的變化等均會導致移植器官的損害,甚至出現(xiàn)移植失敗的結(jié)局。DCD供肝獲取前必然要經(jīng)歷一段低灌注甚至無灌注時期,這期間血流減少和氧缺乏直接導致細胞內(nèi)發(fā)生一系列的病理生理改變。為了盡量減少這種低灌注對供體器官的影響,我們在器官獲取過程中應用到了體外膜肺氧合(ECMO)。ECMO臨床上主要用于呼吸功能不全和心臟功能不全的支持,可以使心肺得到充分休息,有效地改善低氧血癥,改善器官血液灌注,為器官功能的恢復贏得時間。然而ECMO畢竟是體外循環(huán)的一種形式,具有一定的適應癥。ECMO在縮短熱缺血時間的同時,由于其對供體的非生理干預、病理生理變化,會出現(xiàn)各種并發(fā)癥。本研究希望通過一系列ECMO支持下DCD供肝的器官移植麻醉與血流動力學目標導向管理的臨床研究,探討該類肝移植患者圍術(shù)期病理生理的一些變化趨勢以及如何及早對移植效果進行評估提供參考。第一部分：DCD供體肝移植麻醉誘導血流動力學目標導向管理研究的目的麻醉誘導氣管插管時,機體也會表現(xiàn)強烈的反應,對于危重患者,其脆弱的心血管系統(tǒng)功能易受刺激而發(fā)生波動。有了血流動力學目標導向管理之后,我們可以在動態(tài)監(jiān)測的基礎上準確分析影響這些目標的血流動力學參數(shù),并作出及時的診斷以及處理。本研究希望通過ECMO支持下DCD供肝的器官移植麻醉與血流動力學目標導向管理的系列臨床研究,探討該類肝移植患者圍術(shù)期病理生理的一些變化趨勢以及如何及早對移植效果進行評估,如何優(yōu)化麻醉誘導方案和血流動力學管理,為早期發(fā)現(xiàn)、早期預防肝移植圍術(shù)期的一些并發(fā)癥提供參考。資料與方法采用雙盲對照法分析24例DCD供體肝移植患者(原發(fā)性肝癌10例,肝炎后肝硬化12例,急性肝衰竭2例),連接Narcotrend麻醉深度監(jiān)護儀監(jiān)測麻醉深度。麻醉誘導前先局部麻醉下股動脈置入PiCCO管,并與PiCCO2監(jiān)測儀連接,監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓、中心靜脈壓、心率、連續(xù)心臟指數(shù)、外周血管阻力指數(shù)、全心射血分數(shù)、血管外肺水容量等。按麻醉誘導方法和藥物不同分為兩組：DP組將誘導前先泵注0.5μg/kg負荷劑量(10min內(nèi)泵完),隨之改為0.5μg/kg/h持續(xù)泵注30min;異丙酚和瑞芬太尼采用TCI(費森尤斯)模式靜脈泵注,設定其效應室濃度分別為3.0μg/ml和3.0ng/ml,隨后靜脈注射順式阿曲庫銨0.15mg/kg; NS組：患者靜息5min后開始泵注等量的生理鹽水(10min內(nèi)泵完),隨之改為相同劑量持續(xù)泵注30min;麻醉誘導方式同DP組。于Dex預先給藥前(T0)、Dex負荷劑量即刻(T1),異丙酚和瑞芬太尼達到效應室濃度時(T2),氣管插管即刻(T3),氣管插管后lmin(T4)、 3min(T5)、5min(T6)各個時點記錄MAP、HR、PCCI、SVRI、GEF、EVLW、CVP和NI。本研究采用IBM SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)采用均值與標準差(x±s)表示,臨床資料的均衡性檢驗計數(shù)資料用χ2檢驗,計量資料用兩獨立樣本t檢驗。不同時間點測得的各項指標采用重復測量的方差分析。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果Dex預先給藥前(T0)DP組和NS組間MAP、HR、PCCI、EVLW、SVRI、 CVP無顯著差異(P0.05)。DP組內(nèi),T1時間點與TO時間比較,SVR、HR、ELVW、NI有顯著差異(P0.05)；T2時間點與T0時間點PCCI比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.008),但是GEF變化無統(tǒng)計學差異。DP組內(nèi)T1-T6時間點ELVW與TO時間點比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。NS組內(nèi),T2時間點與T0時間點比較,MAP、HR、SVRI、PCCI和GEF都有顯著性差異(P0.05)；氣管插管即刻(T3)時MAP、HR、SVPI、PCCI、NI比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。與NS組相比,DP組SVRI在T1時差異有統(tǒng)計學意義(t=2.160, P=0.042), HR(t=-4.160, P0.001)和ELVW(t=-2.628, P=0.015)在T1時間點兩組比較也有顯著性差異；MAP、SVRI、PCCI、GEF值在T2時間點差異有統(tǒng)計學意義(P0.05), MAP、HR、NI值在T3、T4比較有顯著性差異(P0.05)。兩組EVLW不同時間點比較差異有統(tǒng)計學意義,DP組(F=3.468,P=0.043),呈逐漸下降趨勢；NS組(F=2.111,P=0.137),并呈逐漸上升趨勢。T1-T6時間點DP組與NS組EVLW比較均有顯著性差異,T1時間點(t=-2.628,P=0.015)、T2時間點(t=--3.543,P=0.002)、T3時間點(t=-4.776,P0.001)、T4時間點(t=-3.604,P=0.002)、T5時間點(t=-3.937,P=0.001)、T6時間點(t=-4.347,P0.001)。討論維持同樣的異丙酚-瑞芬太尼靶控誘導濃度,維持同樣的麻醉深度,使用Dex以0.5μg/kg的負荷劑量用于原位肝移植患者全身麻醉誘導,非但不會出現(xiàn)血流動力學波動的加重,反而還有助于GDT的目標實現(xiàn)。不僅可以有效的抑制插管應激反應,而且能維持異丙酚-瑞芬太尼全麻誘導期間血壓、心排血量和外周血管阻力的平穩(wěn),降低血管外肺水,維持全心射血分數(shù),對心肺有一定的保護作用。因此,通過目標導向治療血流動力學監(jiān)測,為我們制定更好的麻醉誘導方案提供了最直接的參考。第二部分：原位肝移植術(shù)Narcotrend指數(shù)變化與早期肝功能恢復的關系研究的目的肝移植效果如何主要取決于移植肝血液循環(huán)建立之后能否盡快恢復功能狀態(tài),常用的肝功能監(jiān)測方法有經(jīng)皮移植肝穿刺活檢、術(shù)中肝功能生化指標監(jiān)測等,上述方法存在有創(chuàng)、疼痛、出血、感染、膽瘺的風險,易受出血、輸液等因素的干擾。MELD分級所采用的指標如血清肌酐、膽紅素、INR等,容易受非肝病因素的影響,這將直接影響肝病真實病情的判斷。ICG(靛氰綠或吲哚氰綠)試驗可以反映肝臟的血流情況和肝細胞的離子分泌功能,但結(jié)果受肝臟血流的影響很大,并不適合所有患者。近些年來我們科在肝移植手術(shù)中應用Narcotrend分級監(jiān)測,用于指導麻醉、減少麻藥耗量、縮短恢復時間方面取得了顯著的臨床效果。在監(jiān)測的過程中我們發(fā)現(xiàn)：新肝期血管開放后,維持無肝期麻醉深度所需要的麻醉藥物濃度可以繼續(xù)維持一個較低的水平,隨著時間的延長,NI值逐漸增加,當達到一個預定值時,我們才需要提高麻醉藥物的靶控濃度以加深麻醉,我們把從新肝開放到開始加深麻醉深度這段時間進行了記錄,發(fā)現(xiàn)不同的病人這個時間值變化幅度差異很大。本研究通過研究比較肝移植圍術(shù)期肝功能早期恢復指標的變化,從而探討NI值監(jiān)測的意義。資料與方法38例ASA分級Ⅱ～Ⅲ級終末期肝病患者擬行DCD供體肝移植術(shù),氣管插管全麻,維持采用全憑靜脈靶控輸注：異丙酚靶控血漿濃度3.0～4.5μg/ml、瑞芬太尼3.0～4.0μg/mll�；颊呷胧中g(shù)室后常規(guī)接Narcotrend麻醉深度監(jiān)測儀,術(shù)中維持NI數(shù)值在D2-E1階段(20-46),酌情使用血管活性藥物維持血流動力學穩(wěn)定。門靜脈開放時NI值為基礎值,開放后異丙酚-瑞芬太尼靜脈靶控濃度維持不變,當NI值比基礎值升高超過20時,記錄所須時間(S)并加深麻醉。同時記錄受者“體重(kg)、年齡(歲)、術(shù)中出血量(m1)、術(shù)中尿量(m1)、術(shù)后第二天的監(jiān)測指標(INR、TBIL、ALT、AST和CRE)、ICU時間(天)、住院時間(天)、ECMO運行(mmin)、無肝期時間(min)、冷缺血時間(mmin)和時間S(min)。本研究采用IBM SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)采用均值±標準差(x±s)表示,對于滿足雙變量正態(tài)性檢驗的變量采用Pearson相關性檢驗,對于不滿足雙變量正態(tài)性檢驗的變量采用Spearman相關性檢驗。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果為了進一步探討各要素與S之間是否存在線性回歸關系,我們首先選取主要要素設立8個回歸模型,逐一加入相關要素進行回歸,探討S與相關要素之間是否存在一定的線性回歸關系,如表2-3所示；然后我們將所有要素納入回歸模型,探討全部要素與S之間的線性回歸關系。結(jié)果表明：在95%的置信區(qū)間下,顯著性為0.05。在以上回歸模型中,只有模型1(時間S與AST)是顯著的其余均不顯著。所有回歸模型的方差分析表明：所有回歸模型的T檢驗概率P值都小于0.05,可以認為上述模型的回歸系數(shù)是有意義的。所有要素與S進行回歸結(jié)果：在置信區(qū)間為95%,顯著性為0.05的條件下,該回歸模型的回歸系數(shù)R并不具有顯著意義。回歸模型方差分析結(jié)果表明：該模型并不存在顯著的回歸關系。全要素主效應回歸模型可以看出,該模型與S存在唯一有顯著相關關系的變量就AST(在控制其它變量的情況下,t值為2.673,顯著性水平為0.014,回歸系數(shù)為0.518)。結(jié)合以上分析,在以上模型中,只有回歸模型1具有顯著性。因此,我們認為回歸模型1較能說明對S的影響因素。模型1可以描述為：S=72.497***+0.558***AST R方=.312,sig.=.000T(20.975 4.036)討論本研究發(fā)現(xiàn),無肝期前后監(jiān)測血清肝酶學指標往往無法真實反映受體肝臟功能恢復狀況,原因可能是肝臟手術(shù)創(chuàng)傷大、出血多,術(shù)中容量置換頻繁,血清酶譜測量已失去客觀性,甚至術(shù)中會出現(xiàn)肝功能“好轉(zhuǎn)”的假象。NI值變化趨勢監(jiān)測簡單、量化,很適用于臨床,我們不僅可以用它指導麻醉藥物的選擇、麻醉深度的調(diào)控,還能幫助我們從側(cè)面了解DCD供肝早期恢復狀況。而且相對于肝腎功能等生化指標,NI值的波動不受到外來因素的影響。NI其標準值的確定、與其他監(jiān)測指標如肝細胞功能學檢查之間相關性尚待進一步研究。術(shù)中新肝開放后時間S的長短,與術(shù)后第二天肝功能指標有明顯的相關性,尤其是AST值,我們可以通過監(jiān)測時間S來估計DCD供肝的恢復情況。在供肝的冷缺血這段時間,我們無法得知肝臟情況,因此時間S能在最早時間給我們提供一個參考指標。當時間S值明顯延長時,說明新肝血流恢復后,肝臟功能受到抑制,肝臟無法正常發(fā)揮功能。這種抑制可能來自供體或供體器官獲取過程中,也可能來自于受體肝移植過程中,應盡早尋找應對措施。麻醉藥物的使用要慎重,必要的話早期可以考慮人工肝替代治療,為DCD供肝功能恢復贏得時間。當然,我們并不是說術(shù)中監(jiān)測了時間S值就可以不用監(jiān)測肝功能及其其他指標了。在新肝開放后的初期(3小時之內(nèi))我們很難找到一種簡單、無創(chuàng)的監(jiān)測手段來預測肝功能恢復情況。臨床的生化監(jiān)測雖然很重要,但是其測量值容易受到大量出血、輸液的因素的影響。監(jiān)測時間S值為DCD供體肝移植圍術(shù)期臨床監(jiān)測提供了一種新的思路。本研究發(fā)現(xiàn)ECMO與ALT之間呈正相關,這說明ECMO時間的長短對DCD移植肝的功能還是有影響的。另外,凝血功能出現(xiàn)異常的患者會延長ICU住院時間和出院時間,這與臨床觀察相符。本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)中出血與術(shù)后的腎功能存在一定的關系。當出血量增加時,必然帶來容量的波動,腎組織內(nèi)灌注壓差降低,引起腎小球濾過率下降。術(shù)后三天的肌酐水平較術(shù)前都有明顯增加,這說明術(shù)后腎功能損傷是比較重的。有些患者術(shù)后血肌酐超過了133μmol/L的急性腎功能衰竭的診斷標準,術(shù)后第一天發(fā)生率為2.6%,到術(shù)后第二天ARF發(fā)生率上升為為31.6%,說明術(shù)后第二天是術(shù)后早期肌酐變化最為明顯時期。相關分析結(jié)果來看,術(shù)后的肌酐濃度變化與術(shù)前還是有很強的相關性,尤其是術(shù)后第一天,這說明DCD供體肝移植患者術(shù)前腎功能狀況對于術(shù)后腎功能損傷的發(fā)生率有很重要的影響。本研究結(jié)果顯示：DCD供肝冷缺血時間、無肝期時間與術(shù)后肝腎功能關系無統(tǒng)計學差異。這可能因為隨著ECMO在DCD器官獲取中的應用、手術(shù)流程的進一步優(yōu)化,冷缺血時間相比以前大為縮短,而且DCD器官往往取自于本省,其距離產(chǎn)生的時間成本大為減少,這也大大減少了器官等候時間。我們中心DCD供肝冷缺血時間(包括無肝期時間)基本上控制在5小時以內(nèi),一般是3-4小時。這樣在最大限度上減少供肝冷缺血對肝竇內(nèi)皮細胞、肝實質(zhì)細胞的損害,降低了IPGF和PGNF產(chǎn)生率。我們的研究再次證實了限制缺血時間的重要性。第三部分：ECMO支持下DCD供體肝移植術(shù)后各項指標的監(jiān)測研究的目的肝移植患者術(shù)后在ICU治療的時間一般在2-5天,其中前三天最為重要。通過對這三天受體和供肝恢復的情況的判讀,我們可以了解手術(shù)的效果和將來的預后,也決定了下一步患者是繼續(xù)在重癥監(jiān)護室治療還是回到普通病房。因此我們選擇肝功能、腎功能、凝血功能等幾項關鍵指標進行三天的動態(tài)監(jiān)測,希望了解其中的規(guī)律。資料與方法38例ASA分級Ⅱ～Ⅲ級終末期肝病患者擬行DCD供體肝移植術(shù),術(shù)前心肺功能基本正常,其中肝癌21例,肝硬化17例。所有患者氣管插管全麻,麻醉維持選擇全憑靜脈靶控輸注,術(shù)中根據(jù)手術(shù)階段調(diào)控麻醉深度。所有患者于術(shù)前(T0)、術(shù)后24h(T1)、48h(T2)、72h(T3)時間點采集靜脈血2m1,離心后用于各項指標的檢測INR、AST、LT、TBIL和Cre。本研究采用IBM SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。所有數(shù)據(jù)采用均值與標準差(x±s)表示,采用用重復測量的方差分析。對于滿足雙變量正態(tài)性檢驗的變量采用Pearson相關性檢驗,對于不滿足雙變量正態(tài)性檢驗的變量采用Spearman相關性檢驗。以P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果AST指標不同時間點測量有統(tǒng)計學差異(F=15.817,P0.001),相對于術(shù)前AST,術(shù)后第一天、第二天、第三天比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),術(shù)后三天的AST比較則不存在顯著差異。ALT指標不同時間點測量有統(tǒng)計學差異(F=8.705,P0.001),相對于術(shù)前ALT,術(shù)后第一天、第二天、第三天比較差異有統(tǒng)計學意義(P0.05),術(shù)后三天的ALT比較則不存在顯著差異。CRE指標不同時間點測量有統(tǒng)計學差異(F=22.105,P0.001),與術(shù)前CRE值比較,術(shù)后第一天、第二天、第三天比較都有顯著性差異(P0.05),術(shù)后CRE顯著增加；CRE值術(shù)后第二天、第三天與第一天比有顯著性差異(P0.05)。當P0.05時拒絕原假設。表明術(shù)前與術(shù)后1天的INR值具有一定的相關關系(r=0.666,P0.001)。術(shù)后三天與術(shù)后第一天具有相關關系(r=0.341,P=0.036)。術(shù)后三天與術(shù)后第二天具有相關關系(r=0.734,P0.001)。其余數(shù)據(jù)不存在相關關系。TBIL成對檢驗所有結(jié)果顯著性指標都小于0.01,因此,術(shù)前術(shù)后TBIL的值之間存在相關關系。AST術(shù)后第一天與術(shù)后第二天(r=0.619,P0.001)、術(shù)后第二天與術(shù)后第三天之間存在相關關系(r=0.618,P0.001)。術(shù)后第三天與術(shù)后第二天ALT值之間存在相關關系(r=0.363,P=0.025)。術(shù)后第一天CRE與術(shù)前存在相關關系(r=0.473,P=0.003)；術(shù)后三天CRE之間都存在相關關系。結(jié)論DCD供體肝移植術(shù)后凝血功能相比術(shù)前有明顯的變化,術(shù)后處于一個低凝狀態(tài),凝血因子缺乏、纖溶亢進。術(shù)后第三天凝血狀態(tài)開始慢慢好轉(zhuǎn)。另外,術(shù)后的凝血狀態(tài)與術(shù)前有明顯的相關性,說明術(shù)前凝血狀態(tài)糾正的好壞與否也影響到術(shù)后的凝血恢復情況。術(shù)后肝功能狀況也出現(xiàn)明顯的改變,無論TBIL還是ALT、AST都較術(shù)前明顯增加,冷熱缺血損傷、手術(shù)麻醉、再灌注損傷、多臟器恢復情況都對新肝產(chǎn)生很大的影響。但肝功能總體趨勢是在慢慢恢復,尤其是術(shù)后第二天,圍術(shù)期疾病發(fā)展的自然進程和人為的器官保護措施發(fā)揮作用都可能開始體現(xiàn)。肝移植術(shù)后急性腎功能不全是多因素作用的結(jié)果,涉及到術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后多方面的問題,主要為腎前性及腎性。因此在進入肝移植患者術(shù)前就要開始腎功能的調(diào)整,術(shù)中要嚴密進行肌酐、尿量的的監(jiān)測。
【學位單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2015
【中圖分類】：R614
【部分圖文】：

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本文編號：2887366