背景介紹:MG53(Mitsugumin53)是一種橫紋肌特異性表達的TRIM/RBCC家族蛋白,別名為TRIM72。TRIM/RBCC家族成員蛋白在其氨基的末端具有三個高度保守的結構域,分別稱為環(huán)指結構,鋅指結構(B-box)和螺旋結構。MG53特異性的在橫紋肌(心肌細胞,骨骼肌細胞)中表達,它主要是以囊泡的形式包吐并定位于細胞膜之下,并且在細胞膜的損傷修復中起重要的作用。在心肌細胞和骨骼肌細胞中,通過轉染腺病毒使細胞過表達MG53,發(fā)現(xiàn)MG53過表達能增強囊泡轉運,出芽和包吐作用。然后在MG53敲除小鼠中發(fā)現(xiàn),通過將MG53敲除后,基因敲除鼠表現(xiàn)出肌營養(yǎng)不良,而細胞膜的修復功能缺失與肌營養(yǎng)不良有緊密的關聯(lián)。在細胞膜受到損傷時,MG53通過感受胞內氧化環(huán)境的變化,能夠觸發(fā)富含MG53的囊泡富集到細胞膜損失的部位。此外,MG53可以通過與dysferlin,caveolin-3的相互作用,從而增強囊泡的出芽和轉運,并對細胞膜進行修復。表明MG53這一心臟特異性表達基因在心電穩(wěn)定性維持中起重要作用。同樣,這些表型也可能是與細胞膜的修復功能缺失有緊密的關聯(lián)。最近有報道發(fā)現(xiàn),在心肌缺血再灌注損傷中,MG53介導損傷細胞膜修復作用從而對心肌起保護作用,并且在缺血預適應中起重要的保護作用。心肌的缺血進而會導致心肌缺氧,從而會發(fā)生一連串的病理生理反應,例如細胞出現(xiàn)鈣超載,同時細胞膜的損傷會導致離子通道的重構,從而導致心律失常。MG53已被證實在缺血預適應中起重要的保護作用。但與此同時有文獻表明,過表達MG53將引起糖尿病心肌病。然而MG53對心肌細胞細胞鈣信號的調控作用以及對其是否影響離子通道重構還罕見報道。方法與結果:本研究以原代培養(yǎng)的SD大鼠乳鼠心肌細胞/SD成年大鼠心肌細胞/MG53敲除鼠為模型,通過利用腺病毒載體的技術使細胞內過表達/敲低表達MG53,來觀察在正常生理條件下,MG53對心肌細胞鈣信號的調節(jié)以及動作重構的影響。我們研究發(fā)現(xiàn)超表達MG53能使得心肌細胞鈣火花的發(fā)放頻率增高,并且我們發(fā)現(xiàn)過表達MG53會使得動作電位時程顯著減短。MG53敲低時心肌細胞鈣火花的發(fā)放頻率顯著減少,動作電位時程顯著延長。Ik1電流密度顯著降低。同樣我們發(fā)現(xiàn)相比于對照組,MG53基因敲除小鼠動作電位顯著延長,IKs1和IKs2電流密度顯著降低。結論:雙向調控MG53都會顯著影響鈣火花的發(fā)生,但調節(jié)MG53的表達并未引起其他鈣信號指標的改變,因此我們推測MG53通過增加肌漿網(wǎng)鈣庫的Ry R的活性從而降低了管腔內誘導零星的鈣火花Ca2+水平閾值。于此同時我們發(fā)現(xiàn)調節(jié)MG53表達會引起動作電位重構,因此可作為臨床上治療心律失常疾病提供一個新的靶點。
【學位授予單位】：深圳大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R54

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本文編號：2192158